Tiến sĩ Juan P. Casas, một nhà dịch tễ học bác sĩ, trưởng nhóm nghiên cứu, trong đó kêu gọi ưu tiên thử nghiệm lâm sàng thuốc nhắm mục tiêu hai protein. Credit: Frank Curran

Một nghiên cứu mới sử dụng di truyền học của con người cho thấy các nhà nghiên cứu nên ưu tiên các thử nghiệm lâm sàng đối với các loại thuốc nhắm vào hai loại protein để quản lý COVID-19 trong giai đoạn đầu của nó.

Các phát hiện đã được công bố trên tạp chí Nature Medicine.

Dựa trên các phân tích của họ, các nhà nghiên cứu đang kêu gọi ưu tiên thử nghiệm lâm sàng các loại thuốc nhắm vào các protein IFNAR2 và ACE2. Mục tiêu là xác định các loại thuốc hiện có, được FDA chấp thuận hoặc đang được phát triển lâm sàng cho các tình trạng khác, có thể được sử dụng lại để quản lý sớm COVID-19. Họ nói rằng làm như vậy sẽ giúp ngăn những người nhiễm vi rút không phải nhập viện.

IFNAR2 là mục tiêu cho các loại thuốc đã được phê duyệt thường được sử dụng bởi bệnh nhân mắc các dạng tái phát của bệnh đa xơ cứng hệ thần kinh trung ương. Các nhà nghiên cứu tin rằng liệu pháp ACE2 hứa hẹn nhất chống lại COVID-19 là một loại thuốc được phát triển trước khi đại dịch bắt đầu và đã được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng để giảm phản ứng viêm ở những bệnh nhân bị rối loạn hô hấp nặng.

Tiến sĩ Juan P. Casas, một bác sĩ dịch tễ học tại Hệ thống Chăm sóc Sức khỏe Cựu chiến binh Boston, đã dẫn đầu cuộc nghiên cứu. Nghiên cứu bao gồm các cộng tác viên từ Đại học Cambridge và Viện Tin sinh học Châu Âu ở Anh, và Istituto Italiano di Tecnologia ở Ý.

Casas giải thích: “Khi chúng tôi bắt đầu dự án này vào đầu mùa hè năm ngoái, hầu hết các thử nghiệm COVID-19 đang được thực hiện trên bệnh nhân nằm viện. “Rất ít phương pháp điều trị đã được thử nghiệm để cung cấp cho bệnh nhân sớm trong lịch sử tự nhiên của bệnh. Tuy nhiên, khi sự sẵn có của xét nghiệm chống lại coronavirus tăng lên, cơ hội đã mở ra để xác định và điều trị bệnh nhân COVID-19 trước khi họ chuyển sang các dạng nặng hơn cần nhập viện.

Ông cho biết thêm: “Vấn đề mà chúng tôi đã cố gắng khắc phục là làm thế nào để xác định xem các loại thuốc hiện có, đã được phê duyệt hoặc đang được phát triển lâm sàng cho các bệnh lý khác, có thể được thay thế để quản lý sớm COVID-19 hay không. Hầu hết các chiến lược được sử dụng phổ biến để định vị lại thuốc đều dựa trên các nghiên cứu tiền lâm sàng, chẳng hạn như thí nghiệm trên tế bào hoặc mô hình động vật. Tuy nhiên, những loại nghiên cứu này có thể gặp vấn đề về khả năng tái tạo hoặc khó khăn trong việc dịch những phát hiện của họ cho con người. Điều đó thường dẫn đến tỷ lệ thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng cao hơn ”.

Casas và nhóm của ông đã sử dụng di truyền học làm điểm khởi đầu để xác định các loại thuốc có thể thay thế để điều trị COVID-19. Các nghiên cứu di truyền ở người trên quy mô lớn đã được sử dụng rộng rãi để cung cấp thông tin cho các chương trình phát triển thuốc, với một số nghiên cứu xác định các mục tiêu thuốc COVID-19.

Casas, người cũng là giảng viên của Trường Y Harvard, cho biết: “Lý do chúng tôi sử dụng gen người là như sau. “Do hơn 90% loại thuốc nhắm vào protein của con người được mã hóa bởi một gen, nên cơ hội là có thể sử dụng các biến thể di truyền trong các gen có thể đánh thuốc đó làm công cụ để dự đoán những tác động mà các loại thuốc nhắm vào cùng một loại protein sẽ gây ra. Nói cách khác, các nghiên cứu di truyền sử dụng các biến thể trong gen có thể gây nghiện có thể được coi là các thử nghiệm ngẫu nhiên tự nhiên ”.

Để đưa mọi thứ vào viễn cảnh, anh ấy đề cập đến một gen mã hóa một loại protein có tên là PCSK9. Protein là mục tiêu của một nhóm thuốc được gọi là chất ức chế PCSK9, được sử dụng để giảm cholesterol và ngăn ngừa bệnh tim mạch. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra nhóm thuốc đó vì các nghiên cứu cho thấy những người mang một biến thể nhất định trong gen PCSK9 có xu hướng có mức cholesterol cao và có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao hơn.

Casas nói: “Loại nghiên cứu di truyền đó là then chốt để xác định protein PSCK9 làm mục tiêu cho việc khám phá thuốc. “Người ta biết rằng các mục tiêu thuốc có sự hỗ trợ di truyền của con người có khả năng thành công ít nhất gấp đôi so với các mục tiêu không có sự hỗ trợ di truyền của con người.”

Dựa trên những lợi ích đã biết về di truyền học của con người đối với việc phát hiện ra thuốc, Casas và nhóm của ông đã xác định tất cả các gen mã hóa các protein đóng vai trò là mục tiêu cho các loại thuốc được FDA chấp thuận trong quá trình phát triển lâm sàng. Họ gọi tập hợp 1.263 gen này là “bộ gen có thể hành động được bằng thuốc”. Các gen này được lấy từ hai bộ dữ liệu di truyền lớn có tổng cộng hơn 7.500 bệnh nhân COVID-19 nhập viện và hơn 1 triệu đối chứng không có COVID.

Bằng cách so sánh hồ sơ di truyền của bệnh nhân nhập viện và nhóm chứng, đồng thời xem loại thuốc nào nhắm vào gen nào, các nhà nghiên cứu có thể xác định loại thuốc có nhiều khả năng nhất để ngăn ngừa các trường hợp nghiêm trọng của COVID-19 cần nhập viện.

Hai bộ dữ liệu là Chương trình Triệu cựu chiến binh (MVP) của VA, một trong những nguồn cung cấp thông tin di truyền và sức khỏe lớn nhất thế giới, và Sáng kiến ​​Di truyền Vật chủ COVID-19, một tổ hợp gồm hơn 1.000 nhà khoa học từ hơn 50 quốc gia đang hợp tác chia sẻ dữ liệu và ý tưởng, tuyển dụng bệnh nhân và phổ biến các phát hiện.

Tiến sĩ Sumitra Muralidhar, giám đốc của Chương trình Triệu cựu chiến binh cho biết: “Nghiên cứu này tập trung vào lý do tại sao chúng tôi xây dựng MVP. “Nó cho thấy tiềm năng của MVP trong việc khám phá các phương pháp điều trị mới, trong trường hợp này là COVID-19.”

ACE2 có liên quan nhiều đến COVID-19 vì coronavirus sử dụng protein đó để xâm nhập vào tế bào người. Liệu pháp ACE2 hứa hẹn nhất chống lại COVID-19 là thuốc APN01, bắt chước protein. Thuốc hoạt động bằng cách gây nhầm lẫn với coronavirus để nó gắn vào thuốc thay vì protein ACE2 trong tế bào người. Bằng chứng tích cực đang xuất hiện từ các thử nghiệm lâm sàng nhỏ về hiệu quả của APN01 trên bệnh nhân COVID-19, đặc biệt là những bệnh nhân đang nằm viện. “Do đó, nếu những phát hiện di truyền của chúng tôi là chính xác, thì cần phải kiểm tra chiến lược này trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân ngoại trú COVID-19,” Casas nói.

Protein IFNAR2 đóng vai trò là mục tiêu cho một họ thuốc được gọi là interferon loại I, một trong số đó là interferon beta. Loại thuốc đó được phê duyệt để điều trị bệnh nhân bị thoái hóa dạng đa xơ cứng, một căn bệnh mãn tính tấn công hệ thần kinh trung ương và làm gián đoạn luồng thông tin trong não và giữa não và cơ thể. Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng những người có một biến thể nhất định của IFNAR2 ít có nguy cơ phải nhập viện do COVID-19 hơn so với những người không có biến thể này.

Hiện tại, Casas đang sớm lên kế hoạch thử nghiệm lâm sàng để kiểm tra hiệu quả và độ an toàn của interferon beta ở bệnh nhân ngoại trú COVID-19 trong VA. Nếu những phát hiện di truyền của anh ấy được xác nhận bằng một cuộc thử nghiệm, anh ấy nói rằng mục tiêu sẽ là kê đơn thuốc sau khi mọi người được chẩn đoán mắc bệnh COVID-19 nhưng trước khi tình trạng của họ yêu cầu nhập viện.

Casas nhận thấy nhu cầu tiếp tục về thuốc để điều trị cho mọi người trong giai đoạn đầu của COVID-19, bất chấp các chiến dịch tiêm chủng đang diễn ra trên toàn thế giới.

Ông nói: “Điều này phần lớn là do hai lý do. “Đầu tiên, sẽ mất một thời gian để đạt được mức độ bao phủ vắc xin cao cần thiết để tạo miễn dịch cho cộng đồng. Ngoài ra, một số biến thể coronavirus đang xuất hiện dường như dẫn đến giảm hiệu quả vắc xin. Chúng ta vẫn chưa rõ ràng ”.

Tham khảo: “Ngẫu nhiên toàn bộ hệ gen Mendel có thể đánh thuốc có thể thực hiện xác định các cơ hội thay đổi vị trí cho COVID-19”
DOI: 10.1038 / s41591-021-01310-zAfter-covid-19-have-neurological-symptoms/

Nguồn: scitechdaily