Sử dụng phân tích tính toán, nhóm nghiên cứu chỉ ra cách ebselen liên kết với bốn protease chính của SARS CoV-2.

Xuất hiện lần đầu tiên vào cuối năm 2019 tại thành phố Vũ Hán, Trung Quốc, virus SARS-CoV-2 tiếp tục gây bệnh và tử vong trên toàn cầu. Các nhà nghiên cứu và nhà khoa học đã xem xét nhiều giải pháp để điều trị COVID-19, bao gồm cả việc thay thế các loại thuốc dược phẩm đã được phê duyệt. Nghiên cứu này chỉ ra các lựa chọn điều trị rất hứa hẹn.

Một nhóm các nhà nghiên cứu tại Trường Kỹ thuật Phân tử Pritzker (PME) thuộc Đại học Chicago đã sử dụng các mô phỏng máy tính hiện đại để xác định một loại thuốc tồn tại có thể nhanh chóng tìm ra giải pháp cho đại dịch toàn cầu này.

Phát hiện của họ xuất hiện trong bài báo, “Đặc điểm phân tử của hoạt động liên kết giữa Ebselen với SARS CoV 2 Main 4 Protease,” được xuất bản vào ngày 14 tháng 8 trên tạp chí Science Advances.

Mpro so với Ebselen

Đầu tháng 2, lo ngại trước sự tiến triển nhanh chóng của đại dịch, Giáo sư Juan de Pablo và các sinh viên của ông đã sử dụng chuyên môn về mô hình phân tử của mình để giúp tìm ra phương pháp điều trị chống lại căn bệnh này. Họ không phải là những người duy nhất. Các nhóm khác trên thế giới đã bắt đầu sử dụng siêu máy tính để sàng lọc nhanh chóng hàng ngàn hợp chất hiện có để sử dụng tiềm năng chống lại virus SARS-CoV-2.

“Nhờ vào số lượng lớn các hợp chất được xem xét trong các màn hình thông lượng cao, những tính toán đó nhất thiết phải liên quan đến một số đơn giản hóa và kết quả sau đó phải được đánh giá bằng các thí nghiệm và các tính toán tinh vi hơn,” de Pablo giải thích.

Đầu tiên, các nhà nghiên cứu tập trung vào việc tìm ra điểm yếu của virus để nhắm mục tiêu. Họ đã chọn protease chính của nó: Mpro. Mpro là một enzyme coronavirus chủ chốt đóng vai trò trung tâm trong vòng đời của virus. Nó tạo điều kiện cho virus có khả năng phiên mã RNA của nó và sao chép bộ gen của nó trong tế bào chủ.

Một loại dược phẩm cho thấy hứa hẹn như một vũ khí chống lại Mpro là Ebselen. Ebselen là một hợp chất hóa học có đặc tính chống virus, chống viêm, chống oxy hóa, diệt khuẩn và bảo vệ tế bào. Ebselen được sử dụng để điều trị nhiều bệnh, bao gồm cả rối loạn lưỡng cực và mất thính giác. Kết hợp với bạc, Ebselen điều trị năm loại vi khuẩn Gram âm kháng kháng sinh khó quản lý về mặt lâm sàng. Một số thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh tính an toàn của nó khi sử dụng ở người.

Cách thức hoạt động

Giáo sư Juan de Pablo và các sinh viên của ông đã đặt ra để phát triển các mô hình chi tiết về enzym và thuốc. Sử dụng các mô hình đó và mô phỏng siêu máy tính phức tạp, họ phát hiện ra rằng phân tử Ebselen nhỏ có thể làm giảm hoạt động của Mpro theo hai cách khác nhau.

“Ngoài liên kết tại vị trí xúc tác của enzym, Ebselen còn liên kết mạnh với vị trí ở xa, điều này can thiệp vào chức năng xúc tác của enzym bằng cách dựa vào cơ chế trong đó thông tin được truyền từ vùng này của một phân tử lớn đến vùng khác xa. de Pablo nói.

Phát hiện đó đặc biệt quan trọng vì nó giúp giải thích hiệu quả tiềm năng của Ebselen như một loại thuốc thay thế, và nó tiết lộ một lỗ hổng mới trong virus mà trước đây chưa được biết đến và có thể được sử dụng hữu ích trong việc phát triển các chiến lược điều trị mới chống lại COVID-19.

Bằng cách làm việc suốt ngày đêm, nhóm nghiên cứu đã hoàn thành công việc của mình chỉ trong hơn hai tháng và gửi bản thảo của họ tới các cơ quan lưu trữ nghiên cứu công khai vào tháng 4 để những người khác xem xét.

Tiềm năng phát triển thuốc

Việc nhóm nghiên cứu phát hiện ra hai vị trí liên kết có vẻ hứa hẹn cho Ebselen trở thành một loại thuốc mới dẫn đầu cho việc thiết kế và phát triển các chất ức chế Mpro mới và điều trị COVID-19. Được thúc đẩy bởi những phát hiện của họ, de Pablo và sinh viên của ông nhanh chóng chỉ ra rằng nhiều việc vẫn chưa được thực hiện.

De Pablo nói: “Protease chính là một trong nhiều loại protein trong virus có thể được nhắm mục tiêu bằng các loại thuốc hiện có, được thay thế và có hàng ngàn hợp chất cần được xem xét. “Chúng tôi đang điều tra một cách có hệ thống từng protein liên quan đến chức năng của virus và điều tra các lỗ hổng cũng như phản ứng của chúng với nhiều loại thuốc.”

de Pablo và nhóm của ông sẽ sớm đưa ra một nghiên cứu toàn diện về phức hợp RBD / ACE2 từ virus và một loại thuốc khác hứa hẹn can thiệp vào sự liên kết của virus với tế bào.

###

Tham khảo: “Đặc điểm phân tử của hoạt động liên kết Ebselen với protease chính của SARS-CoV-2” của Cintia A. Menéndez, Fabian Byléhn, ​​Gustavo R. Perez-Lemus, Walter Alvarado và Juan J. de Pablo, 14 tháng 8 năm 2020,Tiến bộ Khoa học.
DOI: 10.1126 / sciadv.abd0345

Các tác giả khác trên bài báo bao gồm các nhà nghiên cứu Kỹ thuật phân tử Pritzker Cintia A. Menéndez, Fabian Byléhn, ​​Gustavo R. Perez-Lemus và Walter Alvarado.

Kinh phí: Việc phát triển các mô hình và thuật toán mô phỏng, cũng như các máy tính được sử dụng cho nghiên cứu này được hỗ trợ bởi Quỹ Khoa học Quốc gia, Bộ Năng lượng và Bộ Quốc phòng.

Nguồn: scitechdaily.com