Timeline của một số các sự kiện quan trọng thiết lập dự đoán như một hiện tượng sinh học thực sự và sự mở rộng soma góp phần vào bệnh lý bệnh Huntington. Nhà cung cấp hình ảnh: Darren G. Monckton trong “Sự đóng góp của sự mở rộng soma của CAG Lặp lại đối với sự phát triển có triệu chứng trong bệnh Huntington: Một viễn cảnh lịch sử, “Tạp chí Bệnh Huntington (tháng 2 năm 2021).

Dữ liệu di truyền gần đây từ những bệnh nhân mắc bệnh Huntington (HD) cho thấy việc sửa chữa DNA là một yếu tố quan trọng quyết định mức độ sớm hay muộn của bệnh xảy ra ở những cá nhân mang CAG mở rộng lặp lại trong gen HTT gây ra HD. Quá trình sửa chữa DNA mở rộng hơn nữa CAG lặp lại trong HTT trong não liên quan đến sinh bệnh học và sự tiến triển của bệnh. Số đặc biệt này của Tạp chí Bệnh Huntington (JHD) là một bản tóm tắt các bài đánh giá mới về các chủ đề khác nhau, từ việc khám phá sự mở rộng lặp lại soma CAG trong HD, đến hiểu biết hiện tại của chúng ta về các cơ chế phân tử liên quan và sự phát triển của các liệu pháp mới tiềm năng nhằm vào những các cơ chế.

Sự mở rộng CAG thay đổi từ 6 đến 35 lần lặp lại trong HTT trên nhiễm sắc thể của những người không bị ảnh hưởng và từ hơn 36 đến hơn 180 lần lặp lại ở bệnh nhân HD.

“Đột biến lặp lại CAG trong gen HTT gây ra HD được phát hiện vào năm 1993. Mặc dù sự hiểu biết của chúng tôi về sinh học cơ bản và khả năng mô hình hóa nhiều khía cạnh của bệnh đã được cải thiện đáng kể, nhưng không có phương pháp điều trị nào làm thay đổi tiến trình của chứng rối loạn tàn khốc này. tìm thấy, ” biên tập Lesley Jones, Ph.D. (Đại học Cardiff, Vương quốc Anh), Vanessa Wheeler, Ph.D. (Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, Hoa Kỳ), và Christopher E. Pearson, Ph.D. giải thích (Bệnh viện dành cho trẻ em bị bệnh, Đại học Toronto, Canada).

Những tiến bộ gần đây trong di truyền học đã làm thay đổi sự hiểu biết của chúng ta về các yếu tố quan trọng trong quá trình sinh bệnh của HD và đang bắt đầu cung cấp cái nhìn tương tự về các chứng rối loạn giãn nở lặp lại khác như chứng mất điều hòa Friedreich, chứng loạn dưỡng cơ và nhiều chứng loạn nhịp giãn nở lặp lại. Số đặc biệt này của JHD cung cấp sự tổng hợp quan trọng và mới lạ về sự phong phú của thông tin nghiên cứu HD và kiến ​​thức về sửa chữa DNA và mở rộng lặp lại soma trong HD. Điều này có tiềm năng giúp thúc đẩy khám phá về phía trước, dẫn đến các phương pháp điều trị mới, cải thiện chất lượng cuộc sống và kết quả cho những người mắc chứng HD.

Các phát hiện di truyền được trình bày trong số báo này kiểm tra dữ liệu ở các mô hình HD, HD và các bệnh khác và có ý nghĩa so với nhiều phát hiện trước đó về cách các gen sửa chữa DNA đã thay đổi bệnh ở chuột. Điều này đã làm nổi bật sinh học HD có thể được sử dụng để tạo ra các mục tiêu mới để phát triển các loại thuốc điều trị bệnh. Cuối cùng nó có thể cho phép dự đoán tốt hơn về quá trình lâm sàng của HD ở những cá nhân cụ thể và cải thiện sức mạnh của các thử nghiệm lâm sàng cho phép các thử nghiệm ngắn hơn hoặc thử nghiệm với ít người tham gia hơn.

Các phát hiện được trình bày trong số báo này ngụ ý rằng sự lặp lại CAG mở rộng trong HD gây ra bệnh thông qua một quá trình gồm hai phần. Một bài đánh giá có tên “Cơ chế sinh bệnh của bệnh Huntington: Hai thành phần tuần tự” phác thảo cách dữ liệu di truyền hấp dẫn nêu bật quá trình sửa chữa DNA và mở rộng soma là cực kỳ quan trọng trong sự biểu hiện của HD. Nó cũng khám phá ý nghĩa của những dữ liệu này đối với cơ chế sinh lý bệnh cơ bản của bệnh. Các tác giả đề xuất rằng cần có hai bước đối với bệnh sinh trong HD: đầu tiên là mở rộng sự lặp lại HTT trong các tế bào soma của CAG, tiếp theo là các sự kiện gây bệnh hạ nguồn xảy ra để đáp ứng với những sự lặp lại CAG đó trong các tế bào được mở rộng so với chiều dài được thừa hưởng. Các tác giả chia sẻ quyền truy cập vào trang web của họ cho phép các nhà điều tra khác khám phá dữ liệu di truyền gần đây một cách tương tác để hỗ trợ nghiên cứu của riêng họ

“Việc xác định gen HD vẫn chưa dẫn đến phương pháp điều trị hiệu quả, nhưng vẫn tiếp tục phân tích di truyền của con người về các mối quan hệ kiểu gen-kiểu hình trong HD lớn Các quần thể đối tượng, đầu tiên ở vị trí HTT và sau đó là toàn bộ bộ gen, đã cung cấp những hiểu biết sâu sắc về cơ chế bệnh sinh chia quá trình bệnh thành hai thành phần tuần tự, khác biệt về mặt cơ học “, tác giả James F. Gusella, Ph.D., Bệnh viện Đa khoa Massachusetts và Trường Y Harvard nhận xét..

Mặc dù việc liên kết các phát hiện di truyền trong HD với các hệ thống sinh học chức năng và sau đó là ảnh hưởng thực tế của chúng đối với sự khởi phát hoặc tiến trình của bệnh là một thách thức, nhiều công ty dược phẩm lớn và nhỏ hiện đang làm việc trên các mục tiêu mới được xác định bởi những phát hiện này. “Các con đường sửa chữa tổn thương DNA Drugging cho các bệnh mở rộng lặp lại do Trinucleotide” nêu bật và giải quyết nhiều thách thức cần phải vượt qua để tạo ra phương pháp điều trị mới hoặc thay thế phương pháp điều trị hiện có có thể giải quyết việc sửa chữa DNA và mở rộng soma của lặp lại CAG. Nó minh họa những lỗ hổng trong kiến ​​thức của chúng ta mà chúng ta thực sự cần lấp đầy để sử dụng những phát hiện này để tạo ra các loại thuốc mới và hiệu quả để mở rộng soma trong HD và các rối loạn lặp lại tiềm ẩn khác.

Tác giả chính Caroline L. Benn, Ph.D., LoQus23 Therapeutics, lưu ý: “Việc phát triển các loại thuốc đáp ứng tổn thương DNA (DDR) mới để thoái hóa thần kinh cũng được tạo điều kiện thuận lợi khi hiểu được những thách thức với thuốc DDR đối với bệnh ung thư và các trách nhiệm chính liên quan đến các mục tiêu cụ thể” . “Chúng tôi cần duy trì một bản tóm tắt theo dõi, tiếp tục giải quyết những lỗ hổng trong hiểu biết của chúng tôi và đảm bảo chúng tôi tiếp tục làm việc để nhận ra tiềm năng tăng lợi ích điều trị và giảm nguy cơ. Kết hợp lại, chúng tôi tin rằng có thể thành công với sự hợp tác chặt chẽ giữa các bệnh nhân, nhà điều tra học thuật, nhà phát hiện thuốc tiền lâm sàng, bác sĩ lâm sàng, nhà phát triển chẩn đoán và cơ quan quản lý. ”

“Chúng tôi hy vọng rằng các đồng nghiệp của chúng tôi trong cộng đồng nghiên cứu HD toàn cầu nhận thấy vấn đề đặc biệt này mang tính giáo dục và kích thích và nó phục vụ để tăng tốc độ khám phá và điều trị. Chúng tôi đã học được rất nhiều điều — chúng tôi hy vọng độc giả của chúng tôi cũng làm như vậy!”.

Nguồn: medicalxpress